Die S3-Leitlinie zur diabetischen Retinopathie und Makulopathie stellt eine wissenschaftliche, solide Basis für die Versorgung von Menschen mit Diabetes dar.

In Erweiterung zu den lange etablierten Vorgehensweisen hat sie empfohlen, dass

  • regelmäßige Augenuntersuchungen erfolgen sollen, da frühe Stadien zumeist symptomlos verlaufen,
  • Strukturveränderungen, z. B. Gefäßneubildungen, häufig vor einer Sehverschlechterung auftreten und
  • eine frühzeitige ophthalmologische Therapie bessere Visusergebnisse bringen kann.

Ein Großteil der Menschen mit Diabetes, vor allem mit Typ-2-Diabetes, wird in der hausärztlichen Praxis betreut. Derzeit entgehen bis zu 50 % der Menschen mit Diabetes aber aus verschiedensten Gründen einem leitliniengerechten Screening.

Frühformen vermindern die Sehkraft nicht

Es gibt klinisch einige Zeichen, die ein Patient oder eine Patientin mit Retinopathie wahrnimmt (Tab. 1), jedoch sind diese Zeichen fast immer Ausdruck eines fortgeschrittenen Stadiums. Bei früher Retinopathie sind kaum klinische Symptome wahrzunehmen.

Tab. 1: Warnzeichen einer höhergradigen Retinopathie.

Weltweit beträgt die Prävalenz der diabetischen Retinopathie ca. 35 %, der proliferativen diabetischen Retinopathie 7 %, des diabetischen Makulaödems 6,8 % und der visusbedrohenden Retinopathie 10,2 %. In Deutschland schwanken die Angaben zur Prävalenz der Retinopathie in Abhängigkeit davon, ob die Daten im Bereich der Primärversorgung oder in Zentren erhoben wurden. In der Gutenberg-Studie mit 1124 Menschen mit Diabetes aus einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe (n = 15 010) fand sich eine Prävalenz der Retinopathie von ca. 22 %. In der DPV-Studie (ca. 64 700 Menschen mit Typ-2-Diabetes, mittlere Diabetesdauer neun Jahre, mittleres HbA1c 6,1 %) lag die Prävalenz der Retinopathie bei 20 %, davon 9 % mit fortgeschrittenen Stadien, 0,8 % mit Makulopathie.

Aus Untersuchungen großer Krankenkassen geht hervor, dass nach Diagnose eines Typ-2-Diabetes nur ein Drittel augenärztlich untersucht wird und nach etwa zwei Jahren nur 50 % untersucht sind. Als wesentliche Barrieren wurden fehlende Information und Schulung sowie lange Wartezeiten auf Termin und am Tag der Untersuchung festgestellt.

Screening verhindert Über- und Unterversorgung

Angemessene Screening-Intervalle sind in der S3-Leitlinienerstellung zum Verhindern von Über- und Unterversorgung der betroffenen Menschen formuliert worden: Menschen ohne Veränderungen im Sinne einer Retinopathie und ohne allgemeine Risiken wie erhöhtes HbA1c oder Hypertonie kann empfohlen werden, die Intervalle auf zwei Jahre zu verlängern. Andernfalls wird ein einjähriges Intervall empfohlen. Weil das Disease-Management-Programm (DMP) ein einjähriges Intervall vorsieht, sollte durch Flexibilisierung des DMPs Sorge getragen werden, dass die Empfehlung auch umgesetzt werden kann. Basis der Kommunikation an dieser Schnittstelle sind zwei Befundbögen (siehe Abb. 1 und 2).

Abb. 1: Dokumentationsbogen für den Augenarzt.

Abb. 2: Dokumentationsbogen für diabetische Retinopathie und Makulopathie.

Wichtige Risikofaktoren einer diabetischen Retinopathie sind:

  • Diabetesdauer,
  • Ausmaß der Hyperglykämie (HbA1c),
  • Vorliegen/Grad der arteriellen Hypertonie,
  • Nephropathie,
  • hormonelle Umstellung (Schwangerschaft, Pubertät),
  • Rauchen (bei Typ-1-Diabetes),
  • männliches Geschlecht (bei Typ-1-Diabetes).

Auch kürzlich eingetretene Veränderungen spielen eine wichtige Rolle: schnelle Blutzuckersenkung, geplante oder eingetretene Schwangerschaft, Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten, bariatrische Operation.

Bei der individuellen Risikostratifizierung ist bedeutsam, dass der Diabetes eine Systemerkrankung ist. Eine gleichzeitige Nephropathie z. B. kann den Verlauf der Retinopathie sehr ungünstig beeinflussen. Eine Retinopathie im frühen Verlauf der Diabeteserkrankung hat besondere prognostische Bedeutung: Es besteht ein mehr als auf das Doppelte erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.

Wenn eine Nephropathie sich neu entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung der Retinopathie in kürzeren Abständen als die jährlichen Kontrollintervalle erforderlich, weil es hier auch zu einer Progredienz kommen kann. Vor Einleitung einer Nierenersatztherapie ist wegen der Antikoagulation eine ophthalmologische Kontrolle auch außerhalb der üblichen Intervalle angeraten. Im Regelfall wird aber eine diabetische Retinopathie VOR einer Nephropathie festgestellt.

Künstliche Intelligenz beim Retinopathie-Screening

Trotz klarer Vorstellungen zum Retinopathie-Screening gibt es Barrieren, für die inzwischen Lösungen durch Einsatz der künstlichen Intelligenz (KI) vorgeschlagen werden. Im Fall der KI-Auswertung eines Fundusbilds wurde gezeigt, dass man Alter, Geschlecht, Nikotingebrauch, Body-Mass-Index (BMI) und HbA1c mit großer Genauigkeit ablesen kann.

Derzeit verfügbare Systeme sind u.a. EyeArt (Eyenuk), IDx-DR (IDx) und RetinaLyze (RetinaLyze). Die Treffsicherheit aller Systeme im Erkennen überprüfungswürdiger Retinopathiestadien ist der einer Augenärztin oder eines Augenarztes ebenbürtig. Bei der Früherkennung einer Retinopathie hat eine Studie aus England mit 30 000 Patienten gezeigt, dass das EyeArt eindeutig Schwächen hat. Insofern relativiert sich derzeit noch das Einsatzspektrum.

Risikofaktoren der diabetischen Retinopathie

Die chronische Hyperglykämie ist der wichtigste Faktor der Retinopathie, also ist die möglichst normnahe Blutzuckereinstellung der bestverfügbare Schutz. Dieser Schutz wurde in der Vergangenheit aber überschätzt. Die normnahe Blutzuckereinstellung kann in einem fortgeschrittenen Stadium der Retinopathie die weitere Progression nicht mehr verhindern. Auch in der Frühphase der Retinopathie beträgt die Gesamteffizienz der Therapie vermutlich nicht mehr als ca. 11 %.

Im Sekundärinterventionsarm des Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hat sich gezeigt, dass eine vorgeschädigte Retina mit Zeichen einer progredienten Ischämie auf ein Absenken eines über längere Zeit erheblich erhöhten Blutzuckers reagiert. Risikofaktoren sind vor allem eine vorbestehende Retinopathie, dazu ein erhöhtes HbA1c und eine längere Diabetesdauer. Deshalb soll vor jeder geplanten/absehbaren schnellen deutlichen Blutglukosesenkung eine zeitnahe augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden. Bei behandlungsbedürftiger Retinopathie sollte der Augenarzt diese zunächst möglichst bald therapieren.

Auf den Blutdruck achten

In Fällen rasch progredienter Retinopathie ist vor allem die Blutdruckeinstellung bedeutsam. Rascheres Fortschreiten und die Entwicklung visusbedrohender Stadien sind vor allem bei Menschen mit Typ-1-Diabetes gegeben, wenn gleichzeitig eine diabetische Nierenerkrankung besteht. Hier gewinnt die Bedeutung der Blutdruckeinstellung für das Begrenzen des Nierenschadens und auch des Netzhautschadens Vorrang. Beim Typ-2-Diabetes ist das Berücksichtigen von Blutdruck und Nierenschädigung bereits beim ersten Erkennen der Retinopathie vonnöten, das Blutdruckziel liegt bei 140/80 mmHg. Das einzig bisher etablierte Prinzip zum Verhindern bzw. Progressionsverzögern einer diabetischen Retinopathie ist die Gabe eines ACE-Hemmers. Bei der Vielzahl von Medikamenten, die Menschen mit Typ-2-Diabetes einnehmen (s. u.), und bei der eher moderaten Effektstärke bei fortbestehenden Unklarheiten zum Wirkmechanismus entfällt eine generelle Empfehlung auch in der neuen Leitlinie.

Visusbedrohende diabetische Makulopathie

Bei einem visusbedrohenden, klinisch signifikanten Makulaödem ist eine Behandlung ab einer Visusminderung auf 0,8 zu erwägen. Liegt keine Fovea-Beteiligung vor, kann eine fokale Laserkoagulation empfohlen werden. Der Effekt tritt nach 2 bis 3 Monaten im Sinne einer Reduktion des Risikos eines Sehverlusts ein. Bei klinisch signifikantem Makulaödem mit Fovea-Beteiligung sollte primär eine Therapie mit intravitrealen VEGF-Inhibitoren empfohlen werden, wenn der Makulabefund einen Effekt auf die Sehfähigkeit erwarten lässt. Der Effekt der beiden zugelassenen VEGF-Inhibitoren (Aflibercept, Ranibizumab) oder des nicht zugelassenen Bevacizumab (Anwendung "Off-Label") ist beim Verhindern von Visusverlusten durch ein diabetisches Makulaödem gleich, wenn der initiale Visusverlust gering ist. Bei schlechterem Ausgangsvisus (ca. 0,5) sind Aflibercept und Ranibizumab dem Bevacizumab in Studien mit einem Nachbeobachtungszeitraum von zwei Jahren überlegen. Die entsprechende Anwendung von Bevacizumab im Off-Label-Modus ist zulässig, da die Kosten, verglichen mit denen der anderen Medikamente, niedriger sind.

Nach Expertenkonsens kann bei unzureichendem oder fehlendem Ansprechen der Therapie mit VEGF-Inhibitoren eine intravitreale Steroidtherapie empfohlen werden. Alternativ kann individuell wegen des geringeren Aufwands und der geringeren Nebenwirkungen bei allerdings geringerem Effekt eine Lasertherapie empfohlen werden.

Visusbedrohende prolife-rative diabetische Retinopathie

Bei proliferativer diabetischer Retinopathie (PDR) ist der Goldstandard die panretinale Laserkoagulation. Das Verfahren ist etabliert, an der Wirksamkeit gibt es keine Zweifel. Die ophthalmologischen Nebenwirkungen (Nachtblindheit, vermindertes peripheres Gesichtsfeld usw.) sind zu berücksichtigen.

Inzwischen zeigen Studien ("Protocol S"/DRCR.net [Ranibizumab], "Clarity" [Aflibercept]), dass sich die proliferative diabetische Retinopathie im Vergleich mit der panretinalen Laserkoagulation auch durch intravitreale Gabe von VEGF-Antikörpern eindämmen lässt. Diese Therapie hat Vorteile: Die periphere Netzhaut und damit Gesichtsfeld sowie Dämmerungs- und Dunkelsehen bleiben erhalten und das Risiko der Verschlechterung eines vorbestehenden oder sich neu entwickelnden Makulaödems wird vermindert.

Die Wirksamkeit von Ranibizumab konnte hierbei über bisher fünf Jahre nachgewiesen werden. Die im Ranibizumab-Arm erreichte Visusverbesserung nach zwei Jahren glich sich bis zum fünften Jahr aber immer mehr an. Nach fünf Jahren hatten Patienten und Patientinnen beider Gruppen einen um 3,0 bzw. 3,1 Buchstaben besseren Visus als bei Studienbeginn. Die verringerte Frequenz neu auftretender Makulaödeme wurde über die fünf Jahre gehalten. Mit Beginn des dritten Studienjahrs setzten auch im Ranibizumab-Arm Gesichtsfeldeinschränkungen ein. Sie waren aber immer noch signifikant geringer ausgeprägt als im Laser-Arm.

Da die für Neovaskularisationen ursächliche Ischämie der Retina sich ohne Lasertherapie nicht zurückbildet, kommt es zu PDR-Rezidiven, die über den gesamten bisher maximalen Nachbeobachtungszeitraum von fünf Jahren kontinuierlich Kontrolluntersuchungen und ab Monat 12 im Mittel drei erneute Injektionen pro Jahr erfordern. Wie weit auch darüber eine kontinuierliche Injektionstherapie erforderlich ist, bedarf weiterer Studien mit entsprechend längerem Nachbeobachtungszeitraum.

Tab. 2: Stadieneinteilung, ophthalmologischer Befund und ophthalmologische Therapie der diabetischen Retinopathie.

Laser, Spritze oder Kombination?

Zur kombinierten Therapie von intravitrealer Anti-VEGF-Therapie und Laserkoagulation zeigten erste Ergebnisse (PRIDE-Studie, Ranibizumab), dass sich über ein Jahr bei den Patienten und Patientinnen mit intravitrealer Therapie eine signifikant bessere Reduktion der Neovaskularisationsfläche und ein signifikant besserer Visus (+5,5 Buchstaben) ergaben. Allerdings ließ sich ein positiver additiver Effekt der Kombinationstherapie statistisch nicht nachweisen. Es bleibt, die Ergebnisse entsprechender Studien mit längerem Beobachtungszeitraum abzuwarten.

Gemäß Stellungnahme der deutschen Fachgesellschaften zur Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie kann im Fall eines begleitenden DMÖ mit fovealer Beteiligung die Indikation zu einer intravitrealen Anti-VEGF-Therapie bestehen. Bei einer alleinigen PDR wird diese als Alternative zur Lasertherapie vor allem bei Patienten und Patientinnen mit hoher Therapietreue empfohlen, da die Behandlung eine konsequente Nachkontrolle und dauerhafte Wiederbehandlung erfordert.

Bei Komplikationen der proliferativen diabetischen Retinopathie, wie resorbierender Blutung in den hinteren Augenabschnitt oder drohender Netzhautablösung und fortgeschrittener diabetischer Augenerkrankung mit neovaskulärem Glaukom, ist die Pars-plana-Vitrektomie mit Endolaserkoagulation, eventuell unterstützt durch intravitreale VEGF-Inhibitoren, die etablierte Therapie.

Das Fazit

Augenkomplikationen bei Menschen mit Diabetes sind nach wie vor nicht selten und betreffen die gesamte Retina sowie die Makula. Die möglichst normnahe Blutzucker- und Blutdruckeinstellung steht diabetologisch im Vordergrund. Es besteht ein geringes Risiko einer vorübergehenden Verschlechterung einer bestehenden Retinopathie, weswegen abweichend von den leitliniengerechten Screening-Intervallen Patienten und Patientinnen mit HbA1c > 10 % und längerer Diabetesdauer (> 10 Jahre) vor Therapieintensivierung augenärztlich untersucht werden sollten. Das Gefährdungspotenzial einer intensivierten Therapie soll gegen den Nutzen bei fortgeschrittenen Retinopathiestadien individualisiert betrachtet werden. Die Symptomlosigkeit der Erkrankung verpflichtet zu Screening-Untersuchungen, deren Intervalle bei Menschen mit unkompliziertem Verlauf und geringerem Risiko verlängert werden können. Goldstandard für fortgeschrittene Stadien der proliferativen Retinopathie ist die panretinale Laserkoagulation. Für das visusbedrohende Makulaödem ist die primäre intravitreale Injektionstherapie mit VEGF-Inhibitoren inzwischen etabliert.

Wichtige Aussagen und Fakten
  • Die Versorgung von Menschen mit diabetischer Retinopathie bedarf besonderer Aufmerksamkeit und ist immer noch verbesserungswürdig.
  • Bereits eine sehr frühe Retinopathie hat prognostische Bedeutung: Durch nachlässige Diagnostik in den ersten Erkrankungsjahren werden wichtige Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei Menschen mit Diabetes übersehen.
  • Maßnahmen zum Verhindern von Über- und Unterversorgung sind in den Leitlinien klar definiert: das individuelle Risiko erheben und klar kommunizieren – Screening-Intervalle sinnvoll wählen!
  • Neue Therapieformen des Diabetes haben potenziell Auswirkungen auf die Netzhaut – eine angemessene Zusatzdiagnostik ist hilfreich.


Literatur
Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al.: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-242
Hammes HP, Welp R, Kempe HP et al.: Risk factors for retinopathy and DME in type 2 diabetes – results from the German/Austrian DPV database. PloS One 2015; 10: e0132492
Leasher JL, Bourne RR, Flaxman SR et al.: Global estimates on the number of people blind or visually impaired by diabetic retinopathy: a meta-analysis from 1990 to 2010. Diabetes Care 2016; 39: 1643-1649
Marso SP, Bain SC, Consoli A et al.: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844
Ponto KA, Koenig J, Peto T et al.: Prevalence of diabetic retinopathy in screening-detected diabetes mellitus: results from the Gutenberg Health Study (GHS). Diabetologia 2016; 59: 1913-1919
Schorr SG, Hammes HP, Muller UA et al.: The prevention and treatment of retinal complications in diabetes. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 816-823
Goh JK, Cheung CY, Sim SS et al.: Retinal imaging techniques for diabetic retinopathy screening. J Diabetes Sci Technol 2016; 10: 282–294
Gulshan V, Peng L, Coram M et al.: Development and validation of a deep learning algorithm for detection of diabetic retinopathy in retinal fundus photographs. JAMA 2016; 316: 2402–2410
Heydon P, Egan C, Bolter L et al.: Prospective evaluation of an artificial intelligence-enabled algorithm for automated diabetic retinopathy screening of 30 000 patients. Br J Ophthalmol 2021; 105: 723-728. Epub 2020 Jun 30. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-316594
Baker CW, Glassman AR, Beaulieu WT et al.: Effect of initial management with aflibercept vs laser photocoagulation vs observation on vision loss among patients with diabetic macular edema involving the center of the macula and good visual acuity: a randomized clinical trial. JAMA 2019; 321: 1880-1894
Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft (DOG), Retinologische Gesellschaft (RG), Berufsverband der Augenärzte Deutschlands (BVA): Stellungnahme der DOG, der RG und des BVA zur Therapie des diabetischen Makulaödems, Stand August 2019. Klin Monatsbl Augenheilkd 2020; 237: 325–352
Gross JG, Glassman AR, Liu D et al.: Five-year outcomes of panretinal photocoagulation vs intravitreous ranibizumab for proliferative diabetic retinopathy: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol 2018; 136: 1138-1148
Lang GE, Stahl A, Voegeler J et al.: Efficacy and safety of ranibizumab with or without panretinal laser photocoagulation versus laser photocoagulation alone in proliferative diabetic retinopathy – the PRIDE study. Acta Ophthalmol 2020: 98: e530–e539. Epub: 2019 Dec 6. doi: 10.1111/aos.14312
Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft, Retinologische Gesellschaft, Berufsverband der Augenärzte Deutschlands: Ergänzende Stellungnahme der DOG, der RG und des BVA zur Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie. Ophthalmologe 2020; 117: 755-759
Lemmen KD, Agostini H, Bertram B et al.: Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie – eine Übersicht. Teil 1. Z Prakt Augenheilkd 2021; 42: 389–398
Lemmen KD, Agostini H, Bertram B et al.: Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie – eine Übersicht. Teil 2. Z Prakt Augenheilkd 2021; 42: 457-467


Korrespondenzadresse:
© privat
Prof. Dr. Hans-Peter Hammes
Leiter der Sektion Endokrinologie
Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim


Erschienen in: Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2024; 33 (6) Seite 338-342