In den letzten 30 Jahren hat sich die Behandlung von Patienten mit Diabetes von gelegentlichen klinischen Visiten und der Überprüfung des HbA1c-Wertes alle paar Monate über tägliche Insulindosisanpassungen durch episodische Blutglukoseselbstmessung bis hin zur ständigen Feinabstimmung der Behandlungsentscheidungen durch CGM-Systeme und den Einsatz von AID-Systemen entwickelt [Kovatchev 2019]. Im Jahr 2009 hieß es in einem JAMA-Artikel "Artificial pancreas may soon be a reality" [Friedrich 2009], und in 2010 wurden AID-Systeme zu einem weltweiten Forschungsthema. Im Mai 2012 wurde in der angesehenen Zeitschrift Nature [Dolgin 2012] ein Diabetes Outlook veröffentlicht, in dem die Bedeutung von AID-Systemen hervorgehoben wurde, und anschließend wurde in der Zeitschrift Science das gleiche Thema behandelt [Clery 2014]. Zwischen 2016 und 2020 wurden in PubMed mehr als 120 Veröffentlichungen pro Jahr gefunden, die über die Entwicklung und klinische Erprobung verschiedener AID-Systeme berichten. Systematische Übersichten und Metaanalysen zu diesem Thema wurden in hochrangigen Fachzeitschriften veröffentlicht, darunter Lancet Diabetes Endocrinology, Nature Reviews Endocrinology, British Medical Journal, Metabolism, Diabetes Care und Trends in Endocrinology and Metabolism [Kovatchev 2019, Doyle 2014, Weisman 2017, Kovatchev 2017, Bekiari 2018, Karageorgiou 2019].
Es wurden verschiedene Metriken für die Interpretation von CGM-Daten vorgeschlagen, und es wurde ein internationaler Konsens über ihre klinische Verwendung erzielt [Battelino 2019]. Es wurde über die Ergebnisse von Zulassungsstudien berichtet, die auf die behördliche Zulassung von AID-Systemen für den klinischen Einsatz abzielten [Bergenstal 2016, Brown 2019, Breton 2020], und es wurde der nächste logische Schritt unternommen: In drei Studien wurde über Ergebnisse aus dem realen Einsatz des MiniMed 670G-Systems berichtet [Lal 2019, Berget 2020, Petrovski 2021], und es wurde auch über eine groß angelegte einjährige Nachbeobachtung von über 9 400 Benutzern des Control-IQ-Systems berichtet [Breton 2021]. Die weltweite Verbreitung von AID-Systemen hat einen enormen Datenraum geschaffen, der zur Bewertung der Behandlungsqualität, zur Verbesserung von AID-Algorithmen oder zur Aufklärung von Gesundheitsdienstleistern und Patienten genutzt werden kann.
Man kann sich also die Frage stellen: "Was bringt die Zukunft für AID-Systeme?" Vermutlich werden sich diese Systeme in mehrere Richtungen weiter entwickeln:
1. Interoperabilität der AID-Komponenten
Im Dezember 2019 hat die FDA den ersten interoperablen AID-Controller zugelassen, der Patienten, die ihr individuelles Diabetesmanagement anpassen möchten, mehr Auswahlmöglichkeiten bieten soll (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-first-interoperable-automated-insulin-dosing-controller-designed-allow-more-choices). In der FDA-Pressemitteilung heißt es: "Diese Zulassung ebnet den Weg dafür, dass integrierte CGMs (iCGMs) und alternative Controller-fähige Insulinpumpen (ACE-Pumpen) mit einem interoperablen automatischen glykämischen Controller als vollständiges automatisches Insulindosierungssystem verwendet werden können." Weitere Algorithmen werden folgen und sollen zusammen mit iCGM- und ACE-Pumpen einen Raum von AID-Komponenten schaffen, die für den klinischen Einsatz unterschiedlich zusammengesetzt werden können. Die Regulierungsbehörden auf der ganzen Welt befassen sich wohl aktiv mit diesem Thema. Dennoch wird es aufgrund der unterschiedlichen regulatorischen Rahmenbedingungen (und damit der unterschiedlichen Verfügbarkeit von AID-Komponenten) in den verschiedenen Teilen der Welt weiterhin Herausforderungen geben. Ein globaler Interoperabilitätsstandard könnte den Fortschritt in dieser Richtung erleichtern. Sowohl akademische Gruppen wie auch Hersteller werden dieses Thema weiter diskutieren und dabei den Wunsch nach patientenorientierten und auf den individuellen Bedarf anpassbaren AID-Systemen mit Sicherheits- und Konnektivitätsbedenken abwägen, die in einem interoperablen Umfeld unweigerlich auftreten.
2. Bessere Wirkprofile für das subkutan applizierte Insulin?
Die Verzögerung bei der Absorption des Insulins aus dem subkutanen Gewebe ins Blut und dem Wirkungseintritt stellt immer noch ein Problem dar. Es dauert zu lange, bis die Erhöhung der Insulindosierung bei einer Mahlzeit wirkt, was zu einer postprandialen Hyperglykämie führen kann. Gleichzeitig dauert es zu lange, bis Insulin bei körperlicher Bewegung abgebaut wird, was zu einer Hypoglykämie dabei oder danach führen kann. Daher sind praktisch alle derzeit verfügbaren AID-Systeme "hybrid", d. h. sie erfordern die Ankündigung von Mahlzeiten und Sport an das System, damit dieses entsprechend reagieren kann bzw. die manuelle Eingabe der Insulindosis zur Abdeckung des prandialen Insulinbedarfes. Insuline, die schneller aus dem subkutanen Gewebe resorbiert werden, sind in zunehmendem Maße verfügbar [Heise 2015, Heise 2020, Svehlikova 2021], und man geht davon aus, dass eine schnellere Insulinwirkung und ein schnelleres Clearance-Profil zu einer besseren Glukosekontrolle beitragen. Mehrere Studien zu ultraschnell wirkenden Insulinen, die über Insulinpumpen oder AID-Systeme appliziert wurden, haben allerdings gezeigt, dass diese Annahme nicht unbedingt zutreffend ist - in Bezug auf die Zeitspanne war das ultraschnelle Insulin den schnellen Insulinanaloga bestenfalls nicht unterlegen [Warren 2021, Boughton 2021, Hsu 2021]. Weitere Studien werden zeigen, ob eine angemessene Anpassung der AID-Steuerungsalgorithmen an das Wirkprofil von ultraschnellen Insulinen zu klinisch bedeutsamen Vorteilen führen oder nicht.
3. Alternative Wege der Insulinverabreichung
Hierbei wird das Insulin in andere Kompartimente appliziert. So hat z. B. die intraperitoneale (IP) Insulinverabreichung das Potenzial, die postprandiale Blutzuckerkontrolle zu verbessern, wie eine 2017 durchgeführte Pilotstudie zu einem AID-System mit IP-Insulinverabreichung gezeigt hat, die gezeigt hat, dass die Ankündigung einer Mahlzeit und ein Bolus vor der Mahlzeit möglicherweise nicht erforderlich sind [Renard 2018]. Ein Paradebeispiel für innovatives Denken in Bezug auf IP-Insulinverabreichungstechnologien ist das von Prof. Claudio Cobelli, Universität Padua, koordinierte europäische Projekt FORGETDIABETES. Es sieht eine neue, vollständig implantierte, drahtlos wiederaufladbare Insulinpumpe vor, die mit einem Kontrollalgorithmus ausgestattet ist, mit einem subkutan implantierten CGM-System kommuniziert und über einen Insulinvorrat verfügt, der durch Kapseln aufgefüllt wird, die nach der Einnahme an die Pumpe andocken und diese wieder auffüllen (https://forgetdiabetes.eu). Wenn dieses Projekt erfolgreich ist, hat es das Potenzial, die AID-Behandlung für Patienten mit Typ-1-Diabetes zu verändern.
4. Vollautomatische AID-Systeme
Diese Systeme brauchen keine Informationen mehr zu Mahlzeiten oder körperlicher Bewegung. Solche Systeme waren in den vergangenen Jahren Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Wie in den beiden vorangegangenen Punkten erörtert, stehen die Fortschritte in dieser Richtung in direktem Zusammenhang mit besseren Wirkprofilen des Insulins, alternativen Routen der Insulinapplikation und neuartigen Steuerungsalgorithmen, die die verbesserten pharmakodynamischen Eigenschaften der Insuline adäquat nutzen. Zusätzliche Informationen durch Bewegungssensoren, spezielle Algorithmen zur Erkennung von Mahlzeiten und Methoden zur Antizipation von auftretenden Problemen (z. B. Verstopfung von Insulinkathetern) werden zunehmend eingesetzt, um verbleibenden Probleme, wie postprandiale Hyperglykämien oder trainingsbedingte Hypoglykämien zu vermeiden.
Die JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation, USA) unterstützt aktiv die Erforschung von Sensoren, die ergänzend zu den CGM-Daten Informationen über das im Körper aktive Insulin sowie der vorherrschenden Laktat- oder Ketonkörper-Konzentrationen liefern. Dies alles sollte zur Verbesserung der Leistung von AID-Systemen beitragen. Die Anwendung weiterer Hormone neben Insulin wird derzeit in geschlossenen Multi-Hormon-Systemen untersucht, die AID plus Glucagon, Pramlintid in Kombination mit schnellem oder ultraschnellem Insulin oder zusätzliche Medikamente wie SGLT2-Inhibitoren, die die Wirkung von AID verstärken, umfassen [Castellanos 2021, Riddle 2020, Haidar 2020, Tsoukas 2021]. Die bisherigen Ergebnisse sind zwar vielversprechend, doch deuten die Daten darauf hin, dass der Kontrollalgorithmus an die durch diese Medikamente verursachten physiologischen Veränderungen angepasst werden muss – ohne eine Anpassung des Algorithmus wird die Glukosekontrolle suboptimal bleiben. Darüber hinaus können multihormonale Ansätze aufgrund ihrer zusätzlichen Komplexität die technologischen und regulatorischen Hürden erhöhen.
5. Die Benutzerfreundlichkeit von AID-Systemen
Sie hängt von mehreren Kategorien ab, darunter: (i) Formfaktor des Geräts, d. h. der Größe, Form, Batterienutzungsdauer und anderen Spezifikationen der AID-Hardware. Alle diese Faktoren sind wichtig für die Akzeptanz der Systeme durch die Nutzer. (ii) Die Datenkommunikation (einschließlich Stabilität und Sicherheit der Kommunikation), sowohl lokal zwischen den Systemkomponenten und dem Smartphone des Nutzers als auch zwischen dem AID-System und der Cloud. Hier wird ein Ökosystem von Anwendungen die gemeinsame Anpassung von Nutzer und Maschine an eine geschlossene Regelkreissteuerung erleichtern. (iii) Die Bequemlichkeit der Nutzung und Langlebigkeit peripherer Komponenten, wie z. B. Infusionssets für die Insulinpumpen oder eine schlauchlose Insulinzufuhr durch eine Patch-Pumpe, sollten weiter verbessert werden, um den breiten Einsatz von AID-Systemen im Alltag zu fördern. Insulininfusionssets stellen immer noch ein schwaches Glied der meisten AID-Systeme dar [Heinemann 2012]. (iv) Nicht zuletzt stellen die Kosten für die Nutzung von AID-Systemen und die Kostenerstattung durch das jeweilige Gesundheitssystem, die teilweise unabhängig von den klinischen Vorteilen von AID-Systemen erfolgt, eine erhebliche Klippe für die Nutzung dar. Die "Wirtschaftlichkeit" von AID-Systemen wird global betrachtet unterschiedlich beurteilt. Obwohl es sich bei der Nutzung von AID-Systemen durch Patienten mit Diabetes um ein globales Problem handelt, werden lokale Lösungen benötigt.
Die Zukunft: Technologie, KI und Individualität optimieren
Die technologische Vision der Zukunft – Data Science, In-silico-Systementwicklung und Echtzeitanpassung: Diabetes-Daten-Ökosysteme werden eine immer wichtigere Rolle spielen, um die gemeinsame Nutzung von Daten, virtuelle Patientenbetreuung und den Fernzugriff auf Daten zu unterstützen. Wie bereits erwähnt, wird die weit verbreitete Nutzung von CGM- und AID-Systemen unweigerlich riesige Datenmengen erzeugen; so basierte beispielsweise ein kürzlich veröffentlichter Bericht über die Verwendung eines AID-Systems in Alltag von Patienten mit Diabetes auf über einer Milliarde Datenpunkten [Breton 2021]. Cloud-Datenbanken werden diese Daten sammeln und den Einsatz von Data-Science-Tools wie Mustererkennung, neuronale Netze, Deep Learning und künstliche Intelligenz ermöglichen, die alle zur Verbesserung von AID-Systemen und zur Schaffung vollautomatischer AID-Systeme beitragen können. Präklinische in-silico-Simulationen waren und sind für die schnelle und kostengünstige Erprobung neuer algorithmischer Ansätze von entscheidender Bedeutung [Viceconti 2017]. Durch die Zusammenführung großer Datenbanken mit in-silico-Modellen des menschlichen Stoffwechsels und Verhaltens wird eine umfassende virtuelle Umgebung für den Einsatz, die Erprobung und die Optimierung neuer Systemkomponenten, Steuerungsalgorithmen, ultraschneller Insuline und adjuvanter Hormone geschaffen, bevor diese in klinischen Studien eingesetzt werden. Eine vielversprechende Anwendung von Cloud-Datenbanken und Data-Science-Tools wird der Einsatz von Anpassungstechnologien sein, die die Reaktion eines AID-Systems auf den individuellen Patienten "erlernen" und damit optimieren können. Vorläufige Untersuchungen, die das Potenzial der Anpassung zeigen, wurden bereits publiziert [Viceconti 2017, Messori 2017], und eine umfassendere langfristige Vision einer personalisierten Applikationsstrategie für AID-Systeme wurde schon vorgestellt [Pinsker 2018].
Erschienen in: Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2023; 32 (3) Seite 130-134