Diabetes und Fettstoffwechselstörungen

Irritationen Cholesterin, der große Bluff – wohl eher nicht, sagt Dr. Gerhard-W. Schmeisl aus Bad Kissingen. Warum Fettstoffwechselstörungen gerade für Menschen mit Diabetes so gefährlich sein können, erfahren Sie in dieser Fortbildung.

Im November 2017 hat wiederholt ein deutsch-französischer Fernsehsender einen nach Ansicht der "Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen" (DGFT) irreführenden Dokumentarfilm "Cholesterin, der große Bluff" gesendet. Ich habe diesen Film auch gesehen und war wie wohl viele Zuschauer völlig irritiert, ob der Aussagen, dass die meisten Aussagen zur Gefahr erhöhter Cholesterinwerte eine "Erfindung der Industrie" seien.

Ich selbst habe mehr als tausend Gefäß-Ultraschall-Untersuchungen (Duplex-Sonographie/Farb-Duplex-Sonographie) sowie auch Gefäßdarstellungen mittels Katheter über Jahrzehnte hin durchgeführt und war bisher der Meinung, einen deutlichen Zusammenhang zwischen erhöhten Blutfetten über Jahre und dem Ausmaß einer Arteriosklerose mit all ihren Folgen bestätigen zu können. Lag ich da völlig falsch?

Die von dem Kardiologen Michel de Loungerie zu den Blutfetten geäußerten Überlegungen sind jedoch nicht haltbar – in zahlreichen "älteren" aber auch neueren Studien (PESA-Studie/Madrid = Progression of early subclinical Artherosclerosis) konnte gezeigt werden, dass zwischen Hypercholesterinämie und arteriosklerostischen Folgeerkrankungen ein Zusammenhang besteht und dass eine Senkung des LDL-Cholesterins eine Reduktion dieser Folgeschäden bringt!

Es gibt natürlich auch Menschen, die keinen der bekannten Risikofaktoren haben und trotzdem einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erleiden – gerade deshalb sind Begleiterkrankungen wie metabolisches Syndrom, Schlaf-Apnoe, Diabetes, Gicht, Hypertonie sowie übermäßiger Genuss von Alkohol und Rauchen mit zu berücksichtigen. Als Modell zum besseren Verständnis der Vorgänge bei Hypercholesterinämie und deren Folgen können heute die "familiäre Hypercholesterinämie" und deren Behandlungsoption (PCSK-9-Hemmer) gelten.

Obwohl Fettstoffwechselstörungen als Ursache von Arteriosklerose schon länger bekannt sind (Anitschkow 1913), war es besonders die 4-S-Studie, die zeigen konnte, dass durch eine LDL-Senkung mittels Statinen (Primär und Sekundärprävention) das Risiko für kardio-vaskuläre Erkrankungen gesenkt werden kann.

Entstehung und Klassifikation von Fettstoffwechselstörungen

In den westlichen Industrienationen haben etwa 50% der über 40-Jährigen erhöhte Blutfette.

Insbesondere das LDL-Cholesterin, speziell die small-dense LDL-Partikel, zusammen mit erniedrigtem HDL und erhöhten Triglyceriden, sind im Zusammenhang mit der Entwicklung der kardiovaskulären Komplikationen der wesentliche Faktor.

Der Diabetes Typ 2 stellt per se einen Hoch-Risiko-Faktor für Herzinfarkt, Schlaganfall und Komplikationen an den Extremitäten-Gefäßen dar. Das Risiko innerhalb der nächsten 10 Jahre ein KHK-Ereignis zu bekommen beträgt etwa 20%!

Die Gesamtmortalität ist bei Diabetikern doppelt so hoch wie bei Nicht-Diabetikern. Die Inzidenz der KHK bei Männern mit Diabetes ist 2 mal höher, bei Frauen sogar 3 mal höher als bei Nicht-Diabetikern – deshalb ist eine frühe Intervention so wichtig!

Einteilung der Fettstoffwechselstörungen(=Ungleichgewicht der Fettanteile im Blut in der Fettkonstellation – und -ausscheidung)

Primäre Fettstoffwechselstörungen (=genetisch bedingt)

Trotz Vorbelastung tritt diese jedoch nicht bei jedem Betroffenen auf – Lebensstil und Ernährung spielen eine wichtige Rolle.

Sekundäre Fettstoffwechselstörungen (=begleitend zu anderen Grunderkrankungen!)

Sie treten auf in Zusammenhang mit:

• Diabetes mellitus
• Fehlernährung (Übergewicht)
• Schilddrüsenunterfunktion
• Rückstau der Galle
• Nierenerkrankungen
• Hoher Alkoholkonsum etc.

Bei der primären Fettstoffwechselstörung kommt es meist zu Cholesterinerhöhungen, bei sekundären meist zu Triglycerid-Erhöhungen, z.B. Diabetes, gelegentlich auch zu Cholesterinerhöhungen). Der Arzt sollte dabei folgendes berücksichtigen:

• Sind die Cholesterinwerte isoliert erhöht?
• Sind die Triglyceride isoliert erhöht?
• Sind beide erhöht?
• Welche Fettanteile sind erhöht? (Chylomikronen, VLDL, LDL, HDL, etc?)

Charakteristische Fettstoffwechselstörungen beim Typ-2-Diabetiker (=gemischte Hyperlipoproteinämien)

Typischerweise findet sich bei einem Menschen mit Typ-2-Diabetes nur eine leichte Hypertriglyceridämie, und ein vermindertes HDL-Cholesterin, das sich durch eine optimierte Blutzuckereinstellung wieder völlig normalisieren kann. Die erhöhten Triglyceride korrelieren sehr gut mit der Güte des Blutzuckerstoffwechsels aber auch mit dem Gewicht, insbesondere der abdominellen Adipositas (androide Fettverteilung). Ursache dieser Hypertriglyceridämie infolge Hyperinsulinämie und peripherer Insulinresistenz ist die gesteigerte VLDL-Triglycerid-Synthese in der Leber des Typ-2-Diabetikers, sowie die reduzierte Verstoffwechselung der VLDL und Chylomikronen. Da vor allem die VLDL auch Cholesterin enthalten, führt ihre Erhöhung auch zu einer mäßigen Steigerung des Gesamtserumcholesterins.

Bei schlechter Blutzuckereinstellung führt die Anhäufung von LDL-Partikeln dazu, dass das Gesamt-Cholesterin im Blut dramatisch ansteigen kann. Die erhöhte VLDL-Produktion in der Leber ist bedingt durch eine vermehrtes Substratangebot, sowohl endogen als auch exogen, der verzögerte Abbau der VLDL-Triglyceride dagegen durch einen Mangel an Lipoproteinlipase und der hepatischen Lipase wegen der Hyperglykämie. Eine vermehrte Fettzufuhr durch die Nahrung verstärkt die Chylomikronen - Bildung und hemmt gleichzeitig deren Abbau durch die verminderte Lipoproteinlipase!

Merke: Ein nicht gut eingestellter Diabetes führt über eine hepatische Hyperinsulinämie zu einer Überproduktion von VLDL und triglyceridreichen Lipoproteinen, darüber hinaus bewirkt die periphere Insulinresistenz einen verminderten Abbau triglyceridreicher Lipoproteine!

Charakteristische Befunde bei Typ-1-Diabetikern

Im Rahmen von Stoffwechselentgleisungen finden sich auch beim Typ-1-Diabetiker Fettstoffwechselstörungen (Hypertriglyceridämie). Eine verminderte Aktivität der Lipoproteinlipase mit einem verminderten Abbau der die Triglyceride transportierenden Chylomikronen und VLDL sind dafür verantwortlich.

Merke: Die Ursache der verminderten Lipoproteinlipaseaktivität und der damit im Blut nachweisbaren Hypertriglyceridämie ist beim Typ-1-Diabetiker der absolute Insulinmangel!

Bei einem gut eingestellten Typ-1-Diabetiker unterscheiden sich sowohl das Gesamt-Cholesterin als auch die LDL-Cholesterin-Werte und die Triglyceride nicht wesentlich von der eines Gesunden. Fettstoffwechselstörungen können indirekt auf eine unzureichende Insulinsubstitution hinweisen!

HDL-Stoffwechsel

Eine Verminderung des HDL-Cholesterins hängt von der Güte der Blutzuckereinstellung ab – es kann bis zu 20% vermindert sein. Seine Verringerung ist hauptsächlich auf eine Verminderung der HDL-2 Subfraktion zurückzuführen.

Gefährliche kleine und dichte LDL-Partikel

Bei schlecht eingestelltem Diabetes finden sich häufig sehr kleine dichte LDL-Partikel, die in besonders hohem Maß glykosiliert und enzymatisch bzw. oxidativ verändert werden. Ihr Triglyceridanteil ist verantwortlich für die Größe und Dichte der LDL-Partikel. Bei schlecht eingestelltem Diabetes ist der Triglyceridanteil höher als der Cholesterinanteil. Diese triglyceridreichen und dichten LDL-Partikel werden über den LDL-Rezeptor nur in deutlich reduziertem Maße aufgenommen und tragen zu der Anhäufung der LDL-Partikel im Serum bei (→Förderung der Atheromatose).

Chylomikronen und VLDL

Eine massive Hyperchylomikronämie aufgrund einer reduzierten Lipoproteinlipaseaktivität findet man oft bei einem sehr schlecht eingestellten Diabetes.

Die zuvor beschriebenen Fettstoffwechselveränderungen können außerdem eine akute Pankreatitis auslösen sowie zu einer häufig zu beobachtenden Hepato- Splenomegalie und zu Xanthomen führen.

Lipoprotein a

Die Konzentrationen an Lipoprotein a sind in der Bevölkerung allgemein sehr niedrig- ein Drittel etwa hat jedoch erhöhte Werte, die offenbar ,mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen können; ab etwa 25 mg/dl Protein verdoppelt sich das Risiko (erhöhte Wert >30mg/dl bzw. >75mmol/l).

Das Lipoprotein a sollte aber insbesondere bei Patienten mit progredienten und früh auftretenden Gefäßschäden bestimmt werden – da es zu 70-80% genetisch bestimmt ist, genügen meist 1-2 Messungen. Lipoprotein a ist von seinem Aufbau her ähnlich dem LDL-Cholesterin-Molekül sowie auch dem Plasminogen und wirkt "prothrombotisch". Durch eine Lipidapharese bzw. auch in geringeren Umfang durch PCSK9-Hemmer kann es etwas reduziert werden (bis ca. 30%, Parhofer/Dtsch. Ärzteblatt 2016).

Therapiemöglichkeiten

Zu den Basismaßnahmen bei diabetischer Dyslipoproteinämie zählt natürlich

1. 1. die Optimierung der Blutzuckereinstellung
2. 2. die Gewichtsreduktion bei gleichzeitiger Modifikation der Ernährung im Sinne einer mehr balllaststoffreichen ausgewogenen und hypokalorischen Ernährung.
3. 3. Regelmäßige körperliche Aktivität, die nicht gleich in Sport ausarten muss, da sie sonst oft nicht regelmäßig ausgeführt wird.4. Nikotin- und Alkoholkarenz, starker Alkoholkonsum kann extreme Hypertriglyceridämien verursachen.

Bereits 10% Gewichtsreduktion kann zu einer "dramatischen Reduktion" der Hyperlipoproteinämie führen!

Andererseits gibt es in der "Inneren Medizin" nur wenige Therapien, die durch hochwertige Endpunktstudien belegt, eine Prävention kardiovaskulärer Komplikation ermöglichen. Dazu gehört zweifelsohne die Senkung des Cholesterins.

Neuere Therapieansätze

In der Heart Protection Study (HPS) konnte eindringlich gezeigt werden, dass sich die cardiovaskuläre Sterblichkeit durch Statine senken lässt- ähnlich der Risikoreduktion beim Nicht-Diabetiker.

Bei hohem Risiko wird heute sogar schon empfohlen den LDL- Cholesterin auf unter 70 mg/dl zu senken, denn bei Senkung des LDL- Cholesterin um jeweils 30 mg/dl nimmt das relative Risiko für eine Koronare Herzerkrankung um etwa 30% ab. Da der Cholesterinspiegel im Blut sowohl von der Biosynthese in der Leber, als auch von der im Darm resorbierten Cholesterinmenge abhängt, sind beide Prinzipien bei der Therapie zu berücksichtigen.

Mit der medikamentösen Reduktion der Cholesterinsynthese in der Leber, wird häufig jedoch gleichzeitig die Resorption aus dem Darm gesteigert, bei verminderter Resorption aus dem Darm nimmt umgekehrt die Synthese in der Leber häufig zu. Deshalb wird heutzutage oft eine duale Hemmung durchgeführt: Die Produktion von Cholesterin in der Leber wird gehemmt und gleichzeitig die Resorption im Darm.

Dies wurde in der Improve-IT –Studie bestätigt: Als die Improve-IT-Studie 2004 gestartet wurde, hatte man schon länger die Erkenntnis, dass Statine zwar eine sehr effektive Therapie darstellen, aber das Risiko für Gefäßkomplikationen trotzdem immer noch sehr hoch blieb. Durch Ezetimib wird ein Großteil des Nahrungs-Cholesterins im Darm blockiert, so dass es nicht mehr resorbiert werden kann (Hemmung des Proteins Niemann-Pick-C1-Like-Protein). Durch die zusätzliche Gabe von Ezetimib zu einem Statin bei Hochrisiko-Patienten konnte tatsächlich eine dramatische Reduktion harter Endpunkte erreicht werden. Da Patienten mit einem Diabetes per se schon Hochrisikopatienten sind, könnte es gerade für diese besonders wichtig sein.

Dass eine Pharmakotherapie mit Fettsenkern nicht nur hilfreich, sondern gerade im Bezug auf die Koronare Herzerkrankung und auch die Sterblichkeit bei Diabetikern sehr effektiv ist, ist nicht nur durch die bereits erwähnte HP-Studie , sondern auch durch weitere wichtige Studien hinreichend belegt (WOSCOPS 4-S-Studie, Care- Studie etc.).

Wenn eine Basistherapie nicht ausreicht, ist der Einsatz eines HMG-Co-Reduktasehemmers, eines Statins, angezeigt.

Beim Diabetiker bewirken sie eine effektive Senkung des LDL- Cholesterin und können darüber hinaus in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosis und den Ausgangstriglyceridwerten die Serum-Triglyceride und das VLDL- Cholesterin positiv beeinflussen. Statine sind jedoch mehr als nur Fettsenker- mit Blick auf die Verhinderung atheromatöser Plaques wirken sie antiinflammatorisch, antiproliferativ, endothelfördernd und plaque-stabilisierend.

Merke: Statine senken das Serum- LDL- Cholesterin um bis zu 60%, die Triglyceridspiegel bis maximal 25%. (Triglyceridsenkung führt oft zu einer Erhöhung des HDL!)

Austauscherharze – Gallensäurebinder

Austauscherharze- Gallensäurebinder, wie Cholestyramin und Cholestipol binden im Darm Gallensäuren und entziehen so dem Körper Cholesterin. Sie können zwar zu einer mäßigen Senkung des LDL-Cholesterin beitragen, führen jedoch auch häufig zu einem Anstieg der Plasma- Triglyceride und des VLDL-Cholesterin und verstärken so nicht selten die diabetische Dyslipidämie (LDL- Cholesterinsenkung um 20-25%).

Fibrate

Sie sind bei einer isolierten Hypertryglyceridämie sinnvoll, da sie das LDL- Cholesterin nur mäßig erniedrigen und auch das HDL- Cholesterin nur unwesentlich beeinflussen. Die Kombination mit CSE- Hemmern, sollte wegen der möglichen Gefahr einer Rhabdomyolyse sehr gut überlegt und nur bei enger Überwachung durchgeführt werden, auch wenn dadurch eine signifikant bessere Senkung insbesondere des LDL und der Triglyceride bei gleichzeitig leichter Anhebung des HDL und Reduktion der sehr dichten LDL-Partikel erfolgt. (Cholesterinsenkung: LDL und VLDL um 20%; HDL-Erhöhung um ca. 30%, Triglyceridsenkung um etwa 50%).

Fischöle

Präparate aus Fischöl, die mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren enthalten, scheinen ebenfalls effektiv zu sein. Omega-3-Fettsäuren zählen zu den mehrfach ungesättigten Fettsäuren:

• Alpha-Linolsäure ( in Soja, Walnuss, Raps-oder Leinöl)
• Eicosapentaensäure/Docosahexaensäure ( in fettreichen Fischsorten wie z.B. Hering, Makrele und Lachs)

Sie scheinen die Fließeigenschaften des Blutes zu verbessern und ihre Abbauprodukte wirken entzündungshemmend – Triglyceride und LDL-Cholesterin werden gesenkt. Laut der AHA (=Amerikanische Herzgesellschaft) sind sie bei Herzinsuffizienz und koronarer Herzerkrankung durchaus sinnvoll und können die Sterblichkeit mäßig reduzieren. (Prof. Dr. David S.Siscovich, USA). Da sie nicht vom Körper selbst hergestellt werden können (=essentielle Fettsäuren) müssen sie oral aufgenommen werden!

Monoklonale Antikörper – PCSK9-Hemmer

Ein weiterer Therapieansatz zeigt sich in Form von "monoklonalen Antikörpern" (PCSK9-Hemmer: Alirocumab, Evolocumab):

Mechanismus: Auf der Leberoberfläche (Hepatozyten) gibt es LDL-Rezeptoren für das LDL-Cholesterin. Bindet ein LDL-Cholesterin- Partikel an diesen Rezeptor wird dieses zusammen mit dem Rezeptor "internalisiert" und normalerweise abgebaut, wenn gleichzeitig PCSK9 an ihn gebunden war. Ist PCSK9 blockiert, kann der Rezeptor wieder an die Leberoberfläche (Hepatozyten) zurückkehren – er wurde nicht abgebaut und steht erneut für das "Andocken" von LDL-Partikeln zur Verfügung! Evolucomab und Alirucomab müssen subkutan injiziert werden – sie sind erst dann anzuwenden, wenn in einer Art Stufentherapie alle anderen Medikamente und Allgemeinmaßnahmen nicht zur gewünschten LDL-Senkung geführt haben (Ernährung, Bewegung, Statine /Ezitimib).

Sie können das LDL um 50-60% senken – und dies bei bereits bestehender Therapie mit Statinen und Ezetimib. Die Vorstellung, dass bereits abgelagerte "Fettpartikel" durch den Einsatz von Antikörpern im Bereich der Gefäßwände wieder abgebaut werden könnten, ist gar nicht so "phantastisch"! In aktuellen Studien finden sich Hinweise darauf, dass dies möglich ist!

Die Gabe von PCSK9-Hemmern und die damit verbundenen starke LDL-Senkung wurde immer wieder mit unerwünschten Neuro-kognitiven Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. In der Ebbinghausstudie (2017), einer Sub-Studie der Fourrierstudie wurde bezüglich des Evolocumab kein erhöhtes Risiko gefunden. Auch bezüglich des Alirocumab (Eur Heart J 2017) fand sich kein erhöhtes Risiko – die Untersuchungszeiträume waren allerdings relativ kurz, muss man einschränkend sagen.

Zusammenfassung

Bezüglich erhöhter Blutfette beim Menschen scheint es nach wie vor keine einheitliche Meinung insbesondere bezüglich der Zielwerte von den verschiedenen medizinischen Fachgesellschaften in der Welt zu geben. Allerdings sind die Daten zum LDL-Cholesterin doch relativ eindeutig – eine Senkung reduziert nachweislich das Risiko für cardio- vaskuläre Schäden. Menschen mit Diabetes stellen insbesondere aufgrund der häufig vorhandenen Begleiterkrankungen eine besonders gefährdete Gruppe diesbezüglich dar.

Eine rechtzeitige gute (=normnahe) Blutzuckereinstellung, aber auch eine intensive Behandlung von Übergewicht, Bluthochdruck und eben auch von Fettstoffwechselstörungen – neben den Basismaßnahmen- kann das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen deutlich reduzieren.

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Erschienen in: Diabetes-Forum, 2018; 30 (3) Seite 29-33