Ältere Menschen oder Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes können enorm von einer Grippeimpfung profitieren. Marlo Verket und Prof. Dirk Müller-Wieland wissen warum.
Influenza und ihre Folgeerscheinungen können durch regelmäßige Impfungen verhindert bzw. gelindert werden. Es hat sich gezeigt, dass die Grippeimpfung mit einer geringeren Gesamtsterblichkeit, weniger Krankenhausaufenthalten, weniger Lungenentzündungen und weniger kardiovaskulären Komplikationen verbunden ist. Das Risiko ist in älteren Altersgruppen und bei anfälligen Patienten höher, so dass die absolute Risikoreduktion bzw. die Effizienz in den entsprechenden Bevölkerungsgruppen höher zu sein scheint, was sich auch in den klinischen Empfehlungen widerspiegelt.
Erhöhtes Risiko für Influenza-Komplikationen bei Diabetes
Die Influenza ist eine jährlich auftretende pandemische Virusinfektion, die insbesondere bei älteren und anfälligen Bevölkerungsgruppen wie Patienten mit Diabetes mellitus einen dramatischen klinischen Verlauf nehmen kann. Sie kann sich "lokal" in den Atemwegen manifestieren und Halsschmerzen, Nasenschleimhautentzündung und Husten hervorrufen, die von systemischen Symptomen wie Fieber, Myalgien und Unwohlsein begleitet sein können; manchmal kann sie aber auch zu "systemischen" Krankheitsfolgen führen, einschließlich eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Komplikationen und Gesamtmortalität. Da das virale Anheftungsprotein Hämagglutinin an Sialinsäure von Glykoproteinen auf Zellen bindet, die das oberflächliche Epithel des Respirationstrakts auskleiden, scheint die systemische Manifestation durch Entzündungsreaktionen vermittelt zu werden, offenbar eine Art "Zytokinsturm", wie er auch bei der COVID-19-Pandemie häufig beschrieben wird. Diabetes und Fettleibigkeit können Entzündungsreaktionen modulieren und verstärken, und Entzündungen können wiederum die Stoffwechselkontrolle und die Insulinempfindlichkeit beeinflussen (siehe Abbildung 1). Bis heute gibt es keine schlüssigen Beweise dafür, dass Patienten mit Diabetes eine höhere Infektionsrate haben, aber es gibt einige Belege dafür, dass Diabetes und der mögliche Grad der Stoffwechseleinstellung mit der Schwere der klinischen Manifestation und dem Ergebnis zusammenhängen, wie es für Sars-CoV-2-Infektionen beschrieben wurde (1-3). Influenza-A-Viren werden nach ihren Glykoproteinen H und N klassifiziert, und die schwerste Influenza-A-Pandemie in der jüngeren Geschichte wurde 1918 durch H1N1 verursacht, das für etwa 50 Millionen Todesfälle verantwortlich war.
Kürzlich wurden in einer retrospektiven Kohortenanalyse herkömmliche Leistungsdaten verwendet und mit von den Patienten selbst generierten Gesundheitsdaten verknüpft, darunter Informationen von am Körper getragenen Sensoren zu Schlaf und körperlicher Aktivität (4). Ein Schwerpunkt dieser Studie war der Vergleich der Daten von 54 656 Patienten mit bekanntem Typ-2-Diabetes mit alters- und geschlechtsspezifischen Kontrollen (n=113.016). Patienten mit Diabetes hatten eine signifikant höhere Anzahl von glykämischen Ereignissen, eine 7,4-fach höhere Rate an Lungenentzündungen und eine 5,7-fach höhere Rate an Sepsis während der Peri-Influenza-Periode. Der letztgenannte Zeitraum war definiert als zwei Wochen vor und vier Wochen nach einer Influenzadiagnose, die mit einem sechswöchigen Kontrollzeitraum verglichen wurde. Vergleicht man die Unterschiede in den Raten zwischen der Peri-Influenza-Periode und dem Basiszeitraum, so ergab sich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ein Anstieg der ischämischen Herzkrankheit um 2,1 %, was achtmal höher war als bei den Kontrollpersonen. Die Auswirkungen auf die körperliche Aktivität und das Schlafverhalten zeigten, dass Menschen mit Diabetes in den 14 Tagen vor und nach der Grippe eine Verschiebung des Schlafbeginns um 30 Minuten sowie eine Zunahme der unruhigen Nächte und der Nickerchen zu verzeichnen hatten. Vier Tage vor der Grippe und sieben Tage nach der Grippe wurden weniger Schritte oder körperliche Aktivitäten beobachtet als zu Beginn der Studie, wobei die geringste Schrittzahl etwa zwei Tage nach der Grippediagnose erreicht wurde. Eine kürzliche Meta-Analyse von 13 Beobachtungsstudien hat gezeigt, dass das Risiko für Sterblichkeit, Pneumonie und Hospitalisierung auf Grund der Infektion bei Patienten mit Diabetes mellitus signifikant höher war, als bei den Menschen ohne Diabetes (5).
Abbildung 1: Modulation einer Infektion mit Influenza und ihre systemischen Komplikationen durch inflammatorische Reaktionen (cytokine storm) und Diabetes, die beide u.a. mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen sowie Pneumonie assoziiert sind und sich wechselseitig beeinflussen.
Klinische Auswirkungen der Grippeimpfung bei Patienten mit Diabetes
Beobachtungsstudien und klinische Studien deuten darauf hin, dass eine Grippeimpfung kardiovaskuläre Ereignisse verringern könnte. Eine Cochrane-Review-Literaturrecherche aus den Jahren 2013-2015 ergab Hinweise auf eine verringerte kardiovaskuläre Sterblichkeit in der Sekundärprävention durch die Grippeimpfung (6). Interessanterweise wurde vor kurzem die erste prospektive randomisierte Studie bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen durchgeführt (7). 2.571 Patienten erhielten während des Krankenhausaufenthalts kurz nach einem Myokardinfarkt zwischen Oktober 2016 und März 2020 einen Influenza-Impfstoff im Vergleich zu einem Kochsalz-Placebo. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus Tod aller Ursachen, Myokardinfarkt oder Stentthrombose nach 12 Monaten. Dieser Endpunkt trat bei 5,3 % der geimpften Patienten gegenüber 7,2 % in der Placebogruppe auf, was einer signifikant niedrigeren Hazard Ratio von 0,72 und einer absoluten Risikoreduktion von 1,9 % innerhalb nur eines Jahres entspricht. 20,5 % der Patienten hatten einen bekannten Diabetes. Die Inzidenzraten von Ereignissen waren bei Patienten mit Diabetes höher, d. h. 11,0 % gegenüber 3,6 % in der Impfstoffgruppe und 14,6 % gegenüber 5,5 % in der Placebogruppe, was einer absoluten Risikoreduktion von sogar 3,6 % oder einer zu behandelnden Zahl von unter 30 innerhalb eines Jahres entspricht. In diesem Zusammenhang wurde eine Meta-Analyse (7) durchgeführt, in der die Daten aus drei anderen Studien zur Influenza-Impfung (8-10) bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen zusammengefasst wurden. Es fand sich ein robustes niedrigeres relatives Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen von 49 % im Zusammenhang mit der Impfung.
Eine weitere Meta-Analyse von 16 Studien mit 237.058 Patienten, von denen 4 randomisierte kontrollierte Studien waren (n=1667), erbrachte ebenfalls den Nachweis, dass die Impfung mit einem geringeren Risiko für alle Todesursachen und kardiovaskuläre Mortalität verbunden war (11). Patienten mit Diabetes wurden in den die landesweiten Registerdaten aus Dänemark in neun aufeinanderfolgenden Grippesaisonen von 2007 bis 2016 analysiert (12). 241.551 Patienten wurden im Median vier Saisons lang beobachtet, wobei die Durchimpfungsrate zwischen 24 und 36 % lag. Die Impfung war signifikant mit einem Rückgang der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Todesfälle verbunden. Zudem war in Assoziation mit einer Impfung die Zahl von Krankenhauseinweisungen wegen akuter Diabeteskomplikationen wie Ketoazidose, Hypoglykämie oder Koma reduziert. In Taiwan wurden anhand von Krankenversicherungsdaten die Daten von 61.002 Patienten mit Diabetes in den Jahren 2008-2013 analysiert. Die Grippeimpfung war signifikant mit einer geringeren 30-Tage-Krankenhaussterblichkeit verbunden, insbesondere bei Patienten mit vorherigem Krankenhausaufenthalt wegen Diabetes, unzureichender Blutzuckereinstellung und anderen diabetesbedingten Komorbiditäten (13). Eine Analyse des Überwachungsnetzwerks (FluSurv-Net) aus den Jahren 2012 bis 2016-2017 in 13 US-Bundesstaaten bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf der Grundlage von laborbestätigten influenza-assoziierten Krankenhauseinweisungen berichtete über eine gepoolte Datenbank von 31.934 hospitalisierten Patienten, von denen 34 % Diabetes hatten (14). Patienten mit Diabetes hatten eine signifikant höhere Rate an Influenza-assoziierten Krankenhausaufenthalten (1,57-fach), Einweisung in die Intensivstation (1,84-fach) oder mechanische Beatmung (relatives Risiko 1,95), ein um 57 % erhöhtes Risiko für Pneumonie und ein um 48% erhöhtes Risiko für den Tod im
Krankenhaus.
Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 1.444 Artikeln und 11 Beobachtungsstudien mit insgesamt 170.924 Teilnehmern zeigte, dass die Grippeimpfung bei Patienten mit Diabetes im erwerbsfähigen Alter (18-64 Jahre) Krankenhausaufenthalte insgesamt um 58 % und Krankenhausaufenthalte aufgrund von Influenza oder Lungenentzündung um 43 % verhinderte, während in dieser jüngeren Population keine Auswirkungen auf die Gesamtmortalität beobachtet wurden (15). Bei älteren Patienten ab 65 Jahren verhinderte die Grippeimpfung auch die Gesamtmortalität um 38 %.
Wirksamkeit und Sicherheit
Es gibt drei beim Menschen vorkommende Influenzaviren, nämlich A-, B- und C-Viren. Unter ihnen sind die A-Viren wegen ihrer großen Plastizität ihrer Genome, die immunogene Epitope verändern, und ihrer Fähigkeit, interne und Oberflächenproteine neu zu sortieren, die als antigene Drift bzw. antigene Verschiebung bezeichnet werden, für die Impfung von großer Bedeutung. Letzteres scheint die Hauptursache für weltweite oder pandemische Ausbrüche zu sein, und Antigendrift oder Epitopveränderungen sind wichtige Faktoren für die Wirksamkeit von Impfungen. Aus diesem Grund muss die Zusammensetzung des Impfstoffs in der Regel mindestens eine Komponente pro Jahr ändern. Die B-Viren sind genetisch stabiler und zwei Linien haben sich über viele Jahre hinweg verbreitet, nämlich B-Yamagat-ähnliche und Victoria-ähnliche Viren. Die hergestellten Impfstoffe enthalten die A-Subtypen H1N1 und H3N1 und den vorherrschenden Vertreter der Influenza B oder beide Linien, wobei es sich um einen so genannten trivalenten bzw. quadrivalenten Impfstoff handelt.
Das Ansprechen auf die Influenzaimpfung schwankt zwischen 10 und 60 %, was größtenteils auf Antigendrift zurückzuführen ist. Hochdosisimpfstoffe und vierwertige Impfstoffe sind in der Regel wirksamer (siehe unten) und werden in Deutschland für Personen im Alter von 60 Jahren und älter empfohlen.
In verschiedene Studien ist belegt worden, dass ein Hochdosis-Impfstoff ca. 25% effektiveren Impfschutz vermittelt als eine Standard-Dosierung und dass ein quadrivalenter Impftsofff einem trivalenten Impfstoff überlegen ist.
Ein direkter Vergleich zwischen einem quadrivalentem Hoch-Dosis (QIV-HD) mit einer quadrivalenten Standard-Dosis (QIV-SD) einer Influenza-Impfung ist gerade in 12.477 Teilnehmern der Altersgruppe 65-79 Jahre durchgeführt worden (16). Die relative Impf-Effizienz in Bezug auf die Inzidenz einer Hospitalisierung wegen Influenza oder Pneumonie war in der QIV-HD deutlich höher (n= 10 versus 28), wie auch für die Gesamt-Sterblichkeit (n=21 versus 41).
Grippeimpfung bei Diabetes
Obwohl Diabetes mit einem höheren Risiko für Krankenhausaufenthalte, Morbidität und Mortalität durch Influenza assoziiert ist und trotz spezifischer Empfehlungen für die Influenzaimpfung bei Menschen mit Diabetes, sind mehr als ein Drittel der Erwachsenen mit Diabetes nicht geimpft (17). Die Durchimpfungsrate für Influenza liegt weit unter den Empfehlungen. Während die WHO einen Zielwert ≥ 75 empfiehlt, ist beispielsweise in Deutschland die Impfrate über die Jahre bzw. Saisons von 2008/2009 bis 2018/2019 von 47,9% auf 35% bei Erwachsenen über 60 Jahren und älter gesunken. In der Saison 2019/2020 lag die Rate bei 38,8 % bei den ≥ 60-Jährigen und nur noch bei 32,3 % bei den 18-Jährigen und Älteren mit einer spezifischen Empfehlung aufgrund einer Risikokondition (18). In der Gruppe der Leistungserbringer im Gesundheitswesen lag die Rate in der Saison 2019/2020 in Krankenhäusern bei 79,3 % bei Ärzten und zwischen 46,7 und 48 % bei nichtärztlichen Leistungserbringern.
Aktuelle Empfehlungen
In den Empfehlungen 2020-2021 des Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) zur Verwendung von saisonalen Grippeimpfstoffen in den Vereinigten Staaten wird für alle Personen im Alter von ≥6 Monaten, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, der genaue Wortlaut zitiert (19):
"Alle Personen im Alter von ≥6 Monaten, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, sollten jährlich geimpft werden. Die Impfung zur Vorbeugung der Influenza ist jedoch besonders wichtig für Personen, die ein erhöhtes Risiko für schwere Erkrankungen und grippebedingte Komplikationen sowie für grippebedingte Ambulanz-, Notaufnahme- oder Krankenhausbesuche haben.
Die STIKO empfiehlt (20) die Impfung für alle Personen ab 60 Jahren; in dieser Altersgruppe mit einem quadrivaelentem Hoch-Dosis-Impfstoff. Die Indikationsimpfung besteht für Menschen mit Diabetes sowie auch Personen mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung auf Grund eines Grundleidens oder Umfeld (z.B. Medizinisches Personal) sowie Schwangere ab dem 2. Trimenon (ggf. früher).
Ausblick
Es gibt immer mehr Belege dafür, dass die Grippeimpfung bei älteren Menschen oder Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes mit einer Verringerung klinischer und kardiovaskulärer Komplikationen einhergeht. Die Belege aus randomisierten, prospektiven Doppelblindstudien zur Verringerung klinischer Komplikationen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen nehmen zu, doch sind größere Studien erforderlich. In diesen Studien sollten insbesondere Untergruppen mit Diabetes untersucht werden. Darüber hinaus sollten die Daten der Gesundheitsbehörden zur Überwachung der Grippesaison die anfälligen Untergruppen einschließlich der Patienten mit Diabetes aufzeigen. In Anbetracht der zunehmenden Belege für den gesundheitlichen Nutzen der Grippeimpfung insgesamt und bei Patienten mit Diabetes sollte es einen Aufruf zum Handeln in der klinischen Medizin und entsprechende Empfehlungen geben, um die Durchimpfungsrate in diesen Patientengruppen zu erhöhen. Neue Maßnahmen, die sich nicht nur an das medizinische Fachpersonal, sondern auch an die Patienten richten, z. B. durch die Bereitstellung von Informationen und Wissen über digitale Plattformen oder mobile Geräte, könnten neue Möglichkeiten bieten, die grippebedingte Belastung unserer Gesundheitssysteme zu verringern und die Ergebnisse für die Patienten und die globale Gesundheit zu verbessern. Für eine Vertiefung der Thematik wird auf eine kürzlich publizierte ausführliche Darstellung der Zusammenhänge zwischen Influenza-Impfung bei Menschen mit Diabetes von uns verwiesen (21).
Erhöhung der Impfquote
In diesem Zusammenhang waren wir kürzlich an einer Studie beteiligt, die sich mit der Frage befasste, ob eine digital durchgeführte Interventionsstrategie die Grippeimpfungsrate bei Menschen mit Diabetes erhöhen kann. In dieser prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie erhielt die Interventionsgruppe über einen Zeitraum von sechs Monaten monatlich Nachrichten über eine Online-Plattform mit aufklärenden Inhalten und einem Aufruf zum Handeln, den die Teilnehmer ausfüllen sollten. 31 404 Patienten mit Diabetes wurden in die Studie aufgenommen und randomisiert. 64,2 % der Teilnehmer der Interventionsgruppe gaben an, sich nach 6 Monaten geimpft zu haben, verglichen mit 61,1 % in der Kontrollgruppe (22). Die Beantwortung einer oder mehrerer Nachrichten war sogar mit einem Anstieg der Impfrate um bis zu 8 % verbunden. Diese Daten liefern bei Menschen mit Diabetes den direkten Beweis dafür, dass digitale Hilfsmittel zur Aufklärung und Information die Inanspruchnahme der Grippeimpfung erheblich verbessern können; dies gilt insbesondere bei Patientengruppen, die auf digitale Medien reagieren.
